Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) gehen zu mehr als 90% von B-Zellen(weitere Infos über den Glossarbegriff B-Zellen) und etwa 10% von T-Zellen(weitere Infos über den Glossarbegriff T-Zellen) aus. Zur Einteilung der Erkrankungen existierten früher verschiedene Klassifikationssysteme, die nicht oder nur zum Teil übereinstimmten. In der Kiel-Klassifikation(weitere Infos über den Glossarbegriff Kiel-Klassifikation) wurden die Begriffe "hoher und niedriger Malignitätsgrad" gebraucht, um damit diejenigen Lymphome, deren maligne(weitere Infos über den Glossarbegriff maligne)Zellpopulation überwiegend aus blastenähnlichen bzw. "blastischen" Zellen besteht, von den so genannten Non-Hodgkin-Lymphome niedriger Malignität abzugrenzen, deren neoplastische Zellpopulation durch eine nicht-blastische, also "zytische" Morphologie gekennzeichnet war. Da es eine beträchtliche, aber nicht vollständige Überschneidung der Morphologie "zytischer Lymphome" mit einem indolenten klinischen Verlauf der NHL auf der einen sowie einer "blastischen" Zellmorphe und einem aggressiven klinischen Verlauf auf der anderen Seite gab, wurden der klinische und der zytomorphologische Begriff oft synonym benutzt.

Eine einheitliche Sprachregelung ist erfreulicherweise mit der internationalen Akzeptanz der WHO-Klassifikation erreicht worden, die neben der Einteilung nach den gesunden Vorläuferzellen auch noch weitere Merkmale wie die Gestalt der Zellen, ihre Teilungsrate und Oberflächenmerkmale (z.B: Antigene nach der "Cluster of Differentiation"-Nomenklatur) berücksichtigt. Auch wenn sich eine neue klinische Gruppierung auf Grund der großen klinischen Heterogenität der NHL nicht so einfach durchzusetzen scheint, ist es sinnvoll, die Begriffe "hochmaligne" oder "niedrigmaligne" nicht mehr zu gebrauchen. Statt dessen sollten NHL mit dem korrekten pathohistologischen Terminus bezeichnet werden.

Prolymphozyten-Leukämie

Die Prolymphozyten-Leukämie(weitere Infos über den Glossarbegriff Leukämie) (Kiel-Klassifikation: Lymphoblastisches Lymphom) wird als eigene Krankheit eingestuft. Es handelt sich dabei um Lymphome der reifen (periphere) B- oder T-Zellen. Die Tumorzellen der Prolymphozyten-Leukämie, sogenannte Lymphoblasten(weitere Infos über den Glossarbegriff Lymphoblasten), sind größer als kleine Lymphozyten, aber deutlich kleiner als die Zellen der großzelligen Lymphome. Morphologisch lassen sie sich gegenüber Lymphomen niedriger Malignität abgrenzen. Eine Korrelation zwischen ihrer Morphologie und einem B- oder T-Zell Ursprung der Tumorzellen ist nur mit Hilfe immunologischer Zusatzuntersuchungen möglich. Die Tumorzellen zeigen darüber hinaus eine intranukleäre Expression der terminalen Desoxynucleotidyltransferase (TdT). Die Abgrenzung gegenüber der akuten lymphatischen Leukämie richtet sich nach klinischen Befunden und ist willkürlich. Bei leukämischer Ausschwemmung und erheblichem Knochenmarkbefall wird das Krankheitsbild als akute lymphatische Leukämie, fehlen diese Kriterien, als Prolymphozyten-Leukämie bezeichnet.

Kleinzellige B-Zell-Lymphome

Die kleinzelligen B-Zell-Lymphome setzen sich aus der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ, dem Mantelzell-Lymphom, dem follikulären Lymphom, den Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen, dem lymphoplasmozytischen Lymphom/Immunozytom, der Haarzellen-Leukämie und dem Plasmozytom zusammen. Alle genannten Lymphome stammen von B-Zellen unterschiedlicher Reifungsstufen ab und zeigen häufig in ihrer Architektur, Zytologie(weitere Infos über den Glossarbegriff Zytologie) und Immunphänotypisierung(weitere Infos über den Glossarbegriff Immunphänotypisierung) Merkmale ihrer physiologischen Ausgangszelle. Deshalb führt die Beurteilung des Wachstumsmusters der Tumorzellen im Zusammenhang mit ihrer Zytologie, ihrem Immunphänotyp, ihrer proliferativen Aktivität und dem zellulären Begleitinfiltrat in den meisten Fällen zu einer eindeutigen Typisierung der Lymphomkrankheit. Molekularbiologisch sind die follikulären Lymphome und die Mantelzell-Lymphome am besten charakterisiert: Chromosomale Translokationen mit Beteiligung der Immunglobulinschwerkettengene und des bcl-2(weitere Infos über den Glossarbegriff bcl-2)-Gens bzw. Cyclin-D1-Gens sind wahrscheinlich die primären ursächlichen Ereignisse, die zusammen mit weiteren, bisher nicht identifizierten genetischen Veränderungen zur Entstehung dieser Neoplasien führen.

Obwohl die primär nodal auftretenden kleinzelligen B-Zell-Lymphome zur Zeit der Diagnosestellung oft eine weit fortgeschrittene Ausbreitung zeigen, ist die Progression der Erkrankungen (mit Ausnahme des Mantelzell-Lymphoms) meist langsam. Deshalb wurden diese Neoplasien in der Kiel-Klassifikation unter der Bezeichnung "niedrigmaligne" B-Zell-Lymphome zusammengefasst. Da die Krankheitsverläufe im Einzelnen aber sehr heterogen sind und das Mantelzell-Lymphom mit "niedrigmaligne" unzutreffend charakterisiert ist, wird in der neuen WHO-Klassifikation(weitere Infos über den Glossarbegriff WHO-Klassifikation) auf eine Lymphomentitäten-übergreifende Einteilung ("Grading(weitere Infos über den Glossarbegriff Grading)") in hoch- und niedrigmaligne Entitäten zugunsten eines Gradings innerhalb einer Lymphomkrankheit verzichtet.
Quelle: S. E. Coupland et al., "Kleinzellige B-Zell-Lymphome: Differentialdiagnostische Leitlinien", Der Pathologe 21 (2000) 2, 147-161

Großzellige B-Zell-Lymphome und Burkitt Lymphome

Neoplasien aus großen B-Zellen sind die häufigsten Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (30-40%). Sie sind durch einen aggressiven klinischen Verlauf charakterisiert und umfassen die nach der Kiel-Klassifikation als hochmaligne eingeordneten zentroblastischen und immunoblastischen Non-Hodgkin-Lymphome. Großzellige B-Zell-Lymphome entstehen meistens de novo und nur relativ selten sekundär im Verlauf eines weniger aggressiven (kleinzelligen) Lymphoms. Neben einer primär nodalen wird auch häufig eine primär extranodale Manifestation beobachtet. Zytomorphologisch zeigen die neoplastischen Zellen ein breites Spektrum auch innerhalb derselben Lymphomentität.

Zu den aggressiven B-Zell-Lymphomen zählen auch die klassischen, atypischen und HIV-assoziierten Burkitt-Lymphome. Ursprünglich wurde das Burkitt Lymphom als endemische Form in den Malariagebieten Afrikas beschrieben. Während das afrikanische Burkitt-Lymphom nahezu immer mit einer Epstein-Barr-Virus(weitere Infos über den Glossarbegriff Epstein-Barr-Virus) (EBV) Infektion einhergeht, findet sich das EBV in den nicht-afrikanischen Lymphomen nur einem kleinen Teil der Fälle. Die Abgrenzung des Burkitt-Lymphoms von den großzelligen B-Zell-Lymphome (vor allem centroblastische Variante) ist morphologischen und immunhistologischen Verfahren häufig nicht möglich. Erst durch umfangreiche Genexpression(weitere Infos über den Glossarbegriff Genexpression)-Analysen konnte eine molekulare Signatur identifizieren, mit deren Hilfe sich die Definition des Burkitt-Lymphoms deutlich verbesserte.

Zahlreiche Befunde der letzten zwei Jahrzehnte haben verdeutlicht, dass die großzelligen B-Zell-Lymphome eine inhomogene Gruppe repräsentieren. Dieser Umstand spiegelt sich in der aktuellen WHO-Klassifikation der malignen Lymphome wider. Es werden zwei große Gruppen, die der Varianten und die der Subtypen, unterschieden. Die verschiedenen Varianten (zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch, T-Zell-/histiozytenreich) entsprechen Lymphomen, deren Unterscheidung nicht genügend reproduzierbar ist und die keine eigenständigen klinischen, immunphänotypischen und genetischen Merkmale aufweisen. Im Gegensatz hierzu sind das primär mediastinale, das intravaskuläre Lymphom, die primären Ergusslymphome und primären Lymphome des zentralen Nervensystems eigenständige Krankheitsentitäten. Bestimmte neu beschriebene Typen der großzelligen B-Zell-Lymphome, u. a. das plasmoblastische und das primär im Magen auftretende, sind in die Klassifikation integriert, werden aber noch nicht als Entitäten aufgeführt.

Die molekularen Genexpressionsanalysen der großzelligen B-Zell-Lymphome brachten ein überraschendes Ergebnis zu Tage: Unabhängig von der histologischen Diagnose lassen sich die großzelligen B-Zell-Lymphome anhand ihrer Genexpressions-Signatur in zwei bis drei molekulare Gruppen einteilen. Entsprechend der Ähnlichkeit dieser Signaturen zu den physiologisch(weitere Infos über den Glossarbegriff physiologisch) vorkommenden B-Zell-Subpopulationen ließen sich die großzelligen B-Zell-Lymphome in Abkömmlinge von Keimzentrums-B-Zellen (Engl: Germinal Centre B-Cells [GCB] und Activated B-Cells [ABC]) unterteilen. Die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome vom GCB-Typ zeigen in retrospektiven Kollektiven einen günstigeren klinischen Verlauf als die vom ABC-Typ. Ein Teil der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (etwa 30%) lassen sich weder dem ABC- noch dem GCB-Typ zuordnen. Sie werden als „Typ 3“ zusammengefasst.

Quelle:

I. Anagnostopoulos et al., "Großzellige B-Zell-Lymphome - Varianten und Entitäten", Der Pathologe 21 (2000) 2, 178-189
Staudt LM, Dave S. The biology of human lymphoid malignancies revealed by gene expression profiling. Adv Immunol. 2005;87:163-208.

Multiples Myelom/Plasmozytom

Bei den Tumorzellen des Multiplen Myeloms handelt es sich um bösartig veränderte Plasma-B-Zellen. Plasmazellen sind in physiologischer Weise wichtige zelluläre Bestandteile des Immunsystems, denn sie produzieren in großer Menge Antikörper zur spezifischen Abwehr von körperfremden Antigenen (Bakterien, Viren, etc.). Das Multiple Myelom entsteht als monoklonale Erkrankung im Knochenmark. Durch die massive Vermehrung von Antikörper-produzierenden Zellen kommt es im Organismus zu einem stark überhöhten Gehalt an Antikörpern, dem so genanntem M-Protein (Paraprotein). Außerdem lassen sich um Urin erkrankter Patienten Antikörper-Leichtketten-Moleküle nachweisen, den so genannten Bence-Jones Proteinen.

Das Multiple Myelom, das seinen Namen aufgrund des parallelen Auftretens der Erkrankung an verschiedenen Stellen im Knochenmark trägt, ist zwar mit etwa ein Prozent aller Malignome eine relativ seltene Erkrankung, die allerdings innerhalb der hämatologischen Erkrankungen die zweithäufigste Neoplasie(weitere Infos über den Glossarbegriff Neoplasie) darstellt. Das Multiple Myelom tritt überwiegend bei Patienten auf, die über 60 Jahre alt sind. Das Wachstum der Tumorzellen führt zu einer Zerstörung des umgebenden Knochens, was sich in vielen Fällen zunächst mit Rückenschmerzen bemerkbar macht. Außerdem führt dieser Abbau von Knochen zu einer stark überhöhten Konzentration von Kalzium im Blut der Patienten.

Die Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass sich das Multiple Myelom molekulare Krankheiten aufteilen lässt. Chromosomale Translokationen, die sich zwischen dem Immunglobulin-Lokus und verschiedenen Partnerchromosomen (Cyclin D1, Cyclin D3, FGFR3, MAF und MAFB) ereignen, werden bei etwa 40 Prozent der Fälle gefunden. Daneben finden sich häufig Vermehrungen ganzer Chromosomen(weitere Infos über den Glossarbegriff Chromosomen) oder von Chromosomenteilen. Außerdem konnten mit Hilfe der Genexpressionsanalyse sieben Untergruppen des Multiplen Myeloms identifiziert werden, die zum Teil mit den genomischen Veränderungen übereinstimmen. Schließlich ist das Multiple Myelom eine Prototyp-Erkrankung, für die der Einfluss der umgebenden Zellen („Microenvironment“) auf Tumorwachstum überzeugend gezeigt werden konnte. Inwieweit diese molekularen Ergebnisse, die an retrospektiven Patientenproben erhoben wurden, zukünftig in der Therapieplanung ihre Berücksichtigung finden werden, kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Allerdings zeigt die Anwendung des Proteasom-Inhibitors Bortezomib, der sowohl die Interaktion der Tumorzellen mit ihrer Umgebung unterbricht als auch in der Lage ist, die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB zu unterbinden, klinisch deutliche Erfolge bei der Therapie der Multiplen Myeloms.

Klinisch-pathologische Formen peripherer T- und NK-Zell-Lymphome

Maligne Lymphome, die sich von peripheren T- oder natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) ableiten, sind seltene Erkrankungen und machen maximal 10 % aller Fälle der malignen Lymphomen aus. Nasale NK/T-Zell-Lymphome treten bevorzugt in Nase und Nasennebenhöhlen auf und zeigen morphologisch häufig (aber nicht immer) ein angiozentrisches Wachstumsmuster mit der Folge von Koagulationsnekrosen. Die Tumorzellen exprimieren nahezu konstant CD56, CD2 und sind Epstein-Barr-Virus positiv. Da sich zumeist keine Umlagerungen der T-Zell-Rezeptorgene in den Tumorzellen nachweisen lassen, kann in den meisten Fällen von einer Abstammung von NK-Zellen ausgegangen werden.
Das intestinale T-Zell-Lymphom vom Enteropathietyp kann als Spätfolge bei Patienten mit einheimischer Sprue auftreten und geht mit einer schlechten Prognose einher. Immunhistologisch beobachtet man eine Expression von T-Zell-Antigenen, CD103 sowie auch zytotoxischer Moleküle bei CD4-Negativität. Etwa 20 % der Fälle exprimieren CD56 meist in Kombination mit CD8. Neuere Untersuchungen haben zur Identifikation einer rein intraepithelialen Frühform dieses Tumors geführt. Diese ähnelt histologisch der einheimischen Sprue, zeigt jedoch im Gegensatz zu dieser oft einen Antigenverlust der intraepithelialen Lymphozyten (fehlende Expression von CD8 und aller Ketten des T-Zell-Rezeptors) und molekularpathologisch eine klonale Umlagerung der T-Zell-Rezeptorgene. Klinisch äußert sich diese Frühform als therapierefraktäre Sprue oder ulzerative Jejunitis. Die Prognose ist ungünstig, wobei die Patienten häufig entweder an den Folgen der Malabsorption oder an der Entwicklung eines "tumorbildenden" T-Zell-Lymphoms versterben.
Das angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom ist durch charakteristische morphologische Befunde (Auftreten atypischer lymphatischer Zellen teils mit hellem Zytoplasma(weitere Infos über den Glossarbegriff Zytoplasma), verzweigte hochendotheliale Venolen und ausgedehnte FDC-Maschenwerke) sowie klinische Merkmale (Allgemeinsymptome, Zeichen der dysregulierten Immunreaktion u. a.) definiert.
Periphere T-Zell-Lymphome, die keiner distinkten Entität zugeordnet werden können, werden in der REAL- und WHO-Klassifikation als "nicht subtypisierbare" ("unspecified") periphere T-Zell-Lymphome eingeordnet. Diese Gruppe weist ein breites morphologisches Spektrum auf (T-Zell-Lymphome unterschiedlicher Zellgröße, Lennert-Lymphom und T-Zonen-Lymphom der Kiel-Klassifikation). Klinisch sind diese Tumore mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet.

Quelle: H.-D. Foss et al., "Klinisch-pathologische Formen peripherer T- und NK-Zell-Lymphome", Der Pathologe 21 (2000) 2, 137-146