Bei Menschen, die keine für das Multiple Myelom typischen Beschwerden haben, wird die Diagnose oft zufällig im Rahmen einer Blutuntersuchung gestellt.

Zur Sicherung der Diagnose sind eine Knochenmarkpunktion und die feingewebliche Untersuchung des gewonnenen Gewebematerials erforderlich, bei der auch der Anteil der Plasmazellen im Knochenmark ermittelt wird. Bei Gesunden befinden sich weniger als 5% Plasmazellen im Knochenmark, während an einem Myelom Erkrankte manchmal bis zu 90% aufweisen. Darüber hinaus werden das Blutserum und der über 24 Stunden gesammelte Urin darauf untersucht, ob und welche Antikörper bzw. Antikörperbruchstücke (= Paraproteine) von den Myelomzellen gebildet wurden und wie hoch ihr Anteil im Serum und im Urin ist. Die Messergebnisse dienen der Diagnosesicherung und erlauben eine genaue Bestimmung des Paraprotein-Typs. Diese Untersuchungen sind wichtig, um die Notwendigkeit einer Therapie und ggf. den Erfolg der Behandlung richtig beurteilen zu können. Bildgebende Verfahren wie Röntgen, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen, welche Knochen und Weichteile befallen sind und ermöglichen es, den Grad der Knochenschädigung einzuschätzen. Durch regelmäßige Ganzkörperaufnahmen können Ärzt:innen den Erfolg von Therapiemaßnahmen bzw. das Fortschreiten der Erkrankung verfolgen.

Vom Multiplen Myelom abzugrenzen sind das Smoldering Multiple Myelom (SMM) und die benigne monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS). Die gleichen diagnostischen Methoden aber andere Kriterien für die Diagnosestellung sowie andere Therapieempfehlungen kommen hier zur Anwendung. Für die Diagnose eines SMM dürfen sich zum Beispiel nur maximal 60 Prozent klonaler Plasmazellen im Knochenmark nachweisen lassen.