Wer ist auf die Behandlung von diffus großzelligen B-Zell-Lymphomen spezialisiert?
Die Behandlung eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms sollte nur durch erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Hämatologie und Onkologie erfolgen. Diese sind sowohl in den entsprechenden Fachabteilungen von Krankenhäusern und Kliniken tätig als auch in niedergelassenen Facharztpraxen.
Die Therapie wurde in den vergangenen Jahren vor allem mit Hilfe von klinischen Therapiestudien stetig verbessert, sodass heute bei vielen Patientinnen und Patienten Heilungsraten von bis zu 80 Prozent erreicht werden, wenn die effektiven Therapien konsequent, d.h. in der geplanten Dosis und ohne zeitliche Verzögerungen, gegeben werden können. Trotz dieser Erfolge ist es wichtig, dass sich auch weiterhin möglichst viele DLBCL-Erkrankte im Rahmen von Studien behandeln lassen. Denn nur wenn unterschiedliche Therapieansätze bei möglichst vielen Menschen gegeneinander verglichen und dokumentiert werden, können weitere Verbesserungen der Heilungsraten erreicht oder besser verträgliche Therapien entwickelt werden. Aufgrund der strengen Qualitätskontrollen profitieren auch jene Personen von einer Studienteilnahme, die nicht dem Therapiearm mit dem neuen, vielversprechenden Medikament zugeteilt werden (= Randomisierung), sondern auch Erkrankte, die eine sogenannte Standardtherapie erhalten. Patientinnen und Patienten sollten ihr Behandlungsteam deshalb immer danach fragen, ob die Behandlung im Rahmen einer Studie möglich ist. Auskünfte zu laufenden Therapiestudien beim DLBCL erteilen das Kompetenznetz maligne Lymphome e.V. oder die Studiengruppe „German Lymphoma Alliance“ (GLA). Die Kontaktdaten werden im Anhang genannt.
Wann sollte mit der Behandlung begonnen werden?
Da das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ein aggressives und rasch wachsendes Lymphom ist, sollte mit der Therapie begonnen werden, sobald die Ergebnisse der Staging- Untersuchungen vorliegen und man auf deren Basis die Therapiestrategie festlegen kann. Ein Hinausschieben der Therapie ist nur in besonderen Situationen gerechtfertigt, beispielsweise
bei einer schweren bakteriellen Infektion oder zur Kryokonservierung von Keimgewebe (= Aufbewahren von Zellen oder Gewebe durch Einfrieren in flüssigem Stickstoff) zum Erhalt der Fruchtbarkeit (= Fertilität) bei Erkrankten mit Kinderwunsch.
Erstlinientherapie
Die Standardstrategie für die Erstbehandlung eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms besteht aus einer R-CHOP-basierten Immunchemotherapie. Immunchemotherapien kombinieren monoklonale Antikörper mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Medikamenten (= Zytostatika). Bei der R-CHOP-basierten Therapie steht das R für die Immuntherapie
mit dem Antikörper Rituximab, der die Oberflächenstruktur CD20 auf den Lymphomzellen erkennt, an diese bindet und damit für das körpereigene Immunsystem sichtbar und angreifbar macht. Die Chemotherapie wird mit den Buchstaben CHOP abgekürzt, wobei jeder dieser Buchstaben für ein Medikament steht (C = Cyclophosphamid; H = Doxorubicin; O = Vincristin;
P = Prednison).
Typischerweise wird R-CHOP im Abstand von drei Wochen (R-CHOP-21) gegeben. Es kommen in der Regel sechs Durchgänge (= Zyklen) von R-CHOP zur Anwendung. Abhängig vom klinischem Risiko - siehe hierzu auch noch einmal IPI in Tabelle 3 – wird die Intensität der R-CHOP-basierten Therapie angepasst, sodass Betroffene mit hohem Risiko mehr Therapie bekommen als Betroffene mit weniger Risiko: Beispielsweise wird bei Patientinnen und Patienten mit dem niedrigsten klinischen Risiko (IPI=0, Alter unter 60 Jahren und kein Bulk) die Therapie auf vier Zyklen CHOP mit sechs Gaben Rituximab reduziert. Das Wissen, dass dies ohne Risiko möglich ist, wurde durch eine Therapieoptimierungsstudie gewonnen, die zeigen konnte, dass Patientinnen und Patienten dieser Risikogruppe von einer Toxizitätsreduktion bei gleicher Effektivität profitieren (Abbildung 6).
Auch ältere Betroffene ohne weiteres klinisches Risiko (IPI=1 wegen des Alters, ohne Bulk) werden den Ergebnissen der OPTIMAL>60-Studie folgend zunächst mit 4 Zyklen R-CHOP behandelt. Dann wird ein modernes bildgebendes Verfahren namens PET/CT zur Messung der Resttumormenge durchgeführt. Sollte keine weitere Erkrankungsaktivität vorliegen (sogenannte komplette metabolische Remission, engl. complete metabolic remission, CMR), werden noch weitere 4 Gaben des CD20-Antikörpers Rituximab gegeben, ansonsten noch 2 Zyklen R-CHOP und Bestrahlung der Restbefälle. Alle anderen Betroffenen zwischen 18-80 Jahren mit einem IPI von 2-5 werden derzeit mit einer neueren Version des R-CHOP-Schemas behandelt, dem sogenannten Polatuzumab vedotin-R-CHP. Hierbei wurde der chemotherapeutische Wirkstoff Vincristin (das O im CHOP) an einen CD79B-Antikörper gekoppelt. Dieses Antikörper-Wirkstoff-Konjugat namens Polatuzumab vedotin ermöglicht einen zielgerichteteren Angriff auf die Tumorzelle. Basierend auf der POLARIX-Studie haben Betroffene mit einem höheren Risikoprofil dadurch derzeit die besten Aussichten, allein von der Erstlinientherapie eine dauerhafte Krankheitskontrolle und damit Heilung zu erleben.
Auch Patientinnen und Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen können bis ins hohe Alter kurativ, also mit dem Ziel einer Heilung, behandelt werden. Bei Betroffenen mit Komorbiditäten, z.B. schweren Herzerkrankungen, sind in Einzelfällen dann Veränderungen am R-CHOP-Protokoll nötig. Beispielsweise kann bei Betroffenen mit einer Vorschädigung des
Herzens der Wirkstoff Doxorubicin (= H) gegen Etoposid ausgetauscht werden (= R-CEOP). Sehr alte Patient:innen (um 80 Jahre) lassen sich mit einer dosisreduzierten Form des Therapieprotokolls, dem sogenannten mini-R-CHOP, ebenfalls noch sehr gut kurativ behandeln.
Mittlerweile gibt es neben R-CHOP eine Reihe neuer Medikamente, die in frühen Phasen der klinischen Prüfung ermutigende Ergebnisse erzielt haben. Hierzu gehören zum Beispiel zahlreiche BTK-Inhibitoren sowie immunmodulatorische Wirkstoffe (IMIDe), wie Lenalidomid oder das Golcadomid als neuere Variante. Die genannten Therapien werden überwiegend als Tabletten
verabreicht und greifen ganz gezielt Strukturen an, die für das Überleben der Lymphomzellen wichtig sind. Sie werden deshalb auch als zielgerichtete Therapien, engl. targeted therapies, bezeichnet. Zudem wurden weitere Antikörper gegen andere Oberflächenstrukturen, wie z.B. Tafasitamab gegen CD19, entwickelt. Gerade die Kombination von Tafasitamab mit Lenalidomid und R-CHOP wurde jüngst in der sogenannten FrontMind-Studie als dem R-CHOP überlegen berichtet. Wann die Zulassung erfolgt und wie dies die Erstlinientherapie zukünftig verändern wird, stand beim Druck dieser Broschüre noch nicht fest, bleibt aber abzuwarten und wird bei positiver Bewertung eine Alternative zum Pola-R-CHP für Betroffene mit IPI 3-5 darstellen.
Ebenso gibt es eine Reihe spezialisierter Eiweißmoleküle, die entweder als Antikörper mit Brückenfunktion zum Immunsystem (= bispezifische Antikörper) körpereigene Abwehrzellen direkt mit der Lymphomzelle in Kontakt bringen (siehe auch KML-Broschüre „Bispezfische Antikörper“) oder als Chemotherapie-gekoppelte Antikörper (= ADC, antibody drug conjugates) zellschädigende Substanzen zielgerichtet in die DLBCL-Zelle bringen. Neben dem oben bereits beschriebenen Polatuzumab vedotin ist Loncastuximab tesirine ein weiteres Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das jedoch gegen CD19 gerichtet ist.
Die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Polatuzumab vedotin und Loncastuximab tesirine sowie die bispezifischen Antikörper Epcoritamab, Glofitamab und Odronextamab sind für die Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapielinien zugelassen. Die Testung der Effizienz und die nachfolgende Zulassung der genannten Substanzen ist jedoch ein hochdynamischer Prozess, sodass Sie immer mit Ihrem Behandlungsteam die für Sie optimale Therapie besprechen sollten. Die jeweils gültigen Therapieempfehlungen finden Sie im Onkopedia-Leitlinienportal der DGHO sowie der S3-Leitlinien-Homepage. Die German Lymphoma Alliance e.V. (GLA) empfiehlt die Einteilung von Patientinnen und Patienten mit einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom in die in Tabelle 3 (S. 24) gezeigten prognostischen Untergruppen und entwickelt für jedes Segment eine an das Risiko angepasste Studie. Ausführliche Informationen zu allen Lymphomstudien sowie zur GLA bietet
das KML-Informationsportal unter www.lymphome.de.
Was ist das Ziel dieser Therapien?
Unabhängig vom Stadium und Risikoprofil der Erkrankten zielen die Therapien darauf ab, ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom vollständig zu beseitigen. Dies gelingt mittlerweile bei 80 Prozent aller Betroffenen, wobei die Heilungsraten zwischen 50 Prozent (ältere Menschen mit hohem Risiko) und 98 Prozent (junge Menschen mit niedrigem Risiko ohne Bulk) liegen. Alle DLBCLPatientinnen und Patienten, die nach einer adäquaten Behandlung zwei Jahre ohne Rückfall bleiben, haben eine normale Lebenserwartung.
Stellenwert der Strahlentherapie
Die Rolle der Strahlentherapie ist bislang nicht abschließend geklärt. Ein potenzieller Nutzen wird insbesondere bei großen initialen Lymphommassen (= Bulk) gesehen, wenn nach Abschluss der Immunchemotherapie zwar eine partielle morphologische Remission erreicht wird, im PET/CT jedoch weiterhin positive Restbefunde feststellbar sind. Entsprechend wird bei isolierten oder wenigen, auf ein Bestrahlungsfeld begrenzten Restläsionen am Ende der systemischen Therapie eine konsolidierende Strahlentherapie empfohlen.
Rezidivtherapie: Behandlung nach einem Rückfall
Sollte es nach der Primärtherapie zu einem Rückfall (= Rezidiv) kommen, hängt die Zweitlinientherapie vom Alter und dem körperlichen Allgemeinzustand des Patienten bzw. der Patientin ab. Ebenso entscheidend ist, wie lange die krankheitsfreie Zeit (= Dauer der Remission) angehalten hat. Am schwierigsten sind diffuse großzellige B-Zell-Lymphome zu behandeln, die trotz konsequenter Erstlinientherapie größer werden (= primär progrediente DLBCL oder auch primär refraktäre DLBCLs) oder nur bis zu zwölf Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie in Remission bleiben (= Frührezidive). Grundsätzlich gilt: Auch in der rezidivierten und refraktären Situation ist das Therapieziel häufig noch die Heilung der Erkrankung.
Die Behandlung eines rezidivierten DLBCL ist eine individuelle Entscheidung, die in Abhängigkeit von der Erkrankung und den Eigenschaften der erkrankten Person viele Optionen umfasst. Ein Überblick über mögliche Behandlungspfade bei einem Rezidiv ist dem nachfolgenden Schaubild (Abbildung 7) zu entnehmen. Die Kriterien, welche Patient:innen für eine Therapie mit CAR-T-Zellen (CAR-T-fähig) oder für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation (hochdosisfähig) in Frage kommen, sind nicht identisch. Grundsätzlich können deutlich mehr Betroffene mit einer CAR-T-Zell-Therapie behandelt werden. Unterschiedliche Studien und Real-World-Analysen zeigen, dass CAR-T-Zell-Therapien erfolgreich bei Patient:innen durchführbar
sind, bei denen eine autologe Stammzelltransplantation nicht möglich ist. Welche Therapie im Einzelfall in Frage kommt, sollte unbedingt im Gespräch mit hämato-onkologischen Ärztinnen und Ärzten mit umfangreicher Erfahrung in der Behandlung von rezidivierten und refraktären Lymphomen erfolgen. Prinzipiell entscheiden dies jedoch Erkrankte und Behandelnde gemeinsam nach Evaluierung aller Optionen. Der zum Druck dieser Broschüre gültige Therapiepfad ist in Abb. 7 hinterlegt (bitte immer online überprüfen auf www.onkopedia.de oder S3-Leitlinie).
CAR-T-Zell-Therapie
In den letzten Jahren wurde die Therapie von Betroffenen, die nicht auf eine klassische Immunchemotherapie angesprochen haben oder bei denen ein Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Therapieende aufgetreten ist (= Frührezidiv), revolutioniert. Während bis vor wenigen Jahren der Einsatz nicht-kreuzresistenter Chemotherapien in Kombination mit einer autologen Stammzelltransplantation (= Übertragung eigener Stammzellen) der Versorgungsstandard war, ist der gegenwärtige Therapiestandard die CAR-T-Zell-Therapie.
Bei dieser Form der zellulären Immuntherapie werden einer erkrankten Person eigene Abwehrzellen, sogenannte T-Lymphozyten, aus dem Blut entnommen. Diese T-Zellen, denen es zuvor nicht gelungen ist, die Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören, werden im Labor gentechnisch verändert: Ihnen wird ein künstlicher Rezeptor (= chimärer Antigenrezeptor, CAR)
eingebaut. Bei einem DLBCL ist das ein Rezeptor, der das CD19-Antigen auf den Oberflächen der Tumorzellen erkennt. Anschließend werden die CAR-T-Zellen zur Vermehrung angeregt und dann – im Anschluss an eine kurze Chemotherapie – über eine Infusion in die Blutbahn der erkrankten Person zurückgegeben. Dort sind die T-Zellen dann aufgrund ihres besonderen
Rezeptors in der Lage, die zuvor nicht erkannten DLBCL-Zellen zu finden und zu bekämpfen. Vereinfacht ausgedrückt werden bei dieser Form der Immuntherapie körpereigene Abwehrzellen in ein „Trainingscamp“ geschickt, in dem sie lernen, sehr gezielt Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören. Durch den Kontakt der CAR-T-Zellen mit den DLBCL-Zellen vermehren sich die CAR-T-Zellen weiter im Körper der/des Betroffenen, sodass nur eine einmalige Gabe der CAR-T-Zellen erforderlich ist. Eine genaue Darstellung dieses Therapieprinzips bietet die KML-Broschüre „CAR-T-Zell-Therapie“.
Zugelassen ist die CAR-T-Zell-Therapie für erwachsene Menschen mit einem rezidivierten bzw. refraktären DLBCL oder mit einem primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL), wenn der Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer systemischen Therapie erfolgt (= Frührezidiv).
Da der Herstellungsprozess der CAR-T-Zellen gegenwärtig noch etwa 3-6 Wochen in Anspruch nimmt, wird in dieser Zeit eine sogenannte Halte- und Brückentherapie durchgeführt (Haltetherapie: Therapie bis zur Sammlung der T-Lymphomzyten; Brückentherapie: Therapie nach Sammlung und vor der Rückgabe). Das Finden optimaler Halte- und Brückentherapien ist Gegenstand intensiver Forschung. Die Auswahl richtet sich nach der Aggressivität und Biologie des Lymphoms sowie individuellen Voraussetzungen der Betroffenen (Alter, Komorbiditäten,
Vortherapie, etc.)
Bedingt durch den komplexen Herstellungsprozess und die Tatsache, dass es sich bei CAR-T-Zellen um „lebende“, genetisch modifizierte Immunzellen handelt, die sich nach der Infusion vermehren und langfristig im Körper verbleiben können, unterliegt die Gabe der CAR-T-Zellen besonderen behördlichen Auflagen und kann nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Ob und wo eine CAR-T-Zell-Therapie im konkreten Fall möglich ist, sollte immer mit dem Behandlungsteam besprochen werden. Eine Liste mit CAR-T-Zell-Zentren kann im KML-Informationsportal www.lymphome.de aufgerufen werden.
Kurativ gedachte Behandlungsverfahren jenseits der CAR-T-Zell-Therapie
Die Bedeutung des wiedererstarkten, körpereigenen Immunsystems wird durch die Erfolge der CAR-T-Zell-Therapie unterstrichen. Ein Nachteil dieses Therapieverfahrens ist die in der Regel nicht sofortige Verfügbarkeit durch den oben geschilderten Herstellungsprozess und die damit verbundenen regulatorischen Prozesse. Daher gewinnen derzeit die bispezifischen T‑Zell‑aktivierenden Antikörper als neuartige und sehr effektive Therapieform an Bedeutung. Sie vereinen die gezielte Bindung an eine Tumorzelle mit der Aktivierung des
körpereigenen, spezifischen Immunsystems (siehe auch Abbildung).
Der Vorteil der bispezifischen Antikörper ist die sehr hohe Effizienz gepaart mit einer guten Verträglichkeit bei sofortiger Verfügbarkeit. Bispezifische Antikörper sind beim Druck dieses Heftes als Einzelsubstanz im 2. Rückfall (Rezidiv) zugelassen und werden aktuell in Kombination mit Chemotherapie im Rahmen klinischer Studien für weitere Therapielinien getestet.
Glofitamab in Kombination mit der klassischen Chemotherapie Gemcitabine und Oxaliplatin (Glo-GemOX, sog. StarGlow-Regime) ist auch für Patient:innen zugelassen, die nicht hochdosisfähig oder CAR-T-Zell-fähig sind (vgl. Abbildung Rezidivtherapien). Das Glo-GemOx-Therapieregime umfasst 8 Zyklen Chemotherapie und 12 Gaben des bispezifischen Antikörpers und führt in vielen Fällen zu langandauernden Rückbildungen - für den Begriff Heilung sind die Nachbeobachtungszeiten beim Druck dieser Broschüre noch zu kurz. Daher stellt Glo-GemOx eine nachrangige, aber echte Alternative zur CAR-T-Zelltherapie dar, wenn diese bei Patient:innen im ersten Rückfall nicht durchführbar sein sollte (vgl. Rezidivtherapien
beim DLBCL).
Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation
Bis vor wenigen Jahren war das Standardvorgehen für die 2. Therapielinie die Gabe einer nicht-kreuzresistenten Chemotherapie mit nachfolgender Konsolidierung durch eine autologe Stammzelltransplantation. Dies stellt auch weiter den Therapiestandard für Betroffene von Spätrezidiven (= Rückkehr der Erkrankung nach 12 Monaten) dar, sofern diese als hochdosisfähig
eingestuft werden.
Als Stammzellen werden jene Ursprungszellen im menschlichen Körper bezeichnet, die die Fähigkeit haben, sich in unterschiedliche Zellarten weiterzuentwickeln. Menschen haben rund zwanzig verschiedene Stammzellarten, darunter die Blutstammzellen. Diese befinden sich vor allem im Knochenmark, aber auch im Blutkreislauf. Blutstammzellen können sich selbst vermehren und durch Reifung in verschiedene Blutzellarten entwickeln – also auch in Lymphozyten (siehe dazu auch Abbildung)
Unterschieden wird grundsätzlich zwischen einer autologen (Blut-)Stammzelltransplantation, bei der den Patienten und Patientinnen zuvor entnommene eigene Blutstammzellen im Anschluss an eine Hochdosistherapie zurückübertragen werden, und einer allogenen (Blut-)Stammzelltransplantation, bei der die Erkrankten nach einer Hochdosistherapie die Blutstammzellen eines geeigneten gesunden Fremd- oder Familienspenders erhalten. Das Alter und der körperliche Allgemeinzustand der Patientin bzw. des Patienten sind wichtig für die Beurteilung, ob eine Stammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Bei der Übertragung von autologen Blutstammzellen gilt 75 Jahre meist als obere Altersgrenze, bei der allogenen Transplantation sind es in der Regel 65 Jahre. Die starren Altersgrenzen wurden in den letzten Jahren jedoch zunehmend aufgeweicht und inzwischen werden auf der Basis von objektivierbaren Scores und der Einschätzung erfahrener Transplanteure immer öfter individualisierte Entscheidungen getroffen. Die Entscheidung für oder gegen eine Stammzelltransplantation muss jedoch für jeden erkrankten Menschen ganz individuell getroffen werden.
Ablauf der autologen Stammzelltransplantation beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom
Induktion (= Einleitung): Bei Betroffenen mit einem Rezidiv eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, für die eine autologe Transplantation sinnvoll erscheint, erfolgt zunächst die Behandlung mit zwei bis drei Zyklen einer intensiven nicht-kreuzresistenten Chemotherapie, z.B. mit R-DHAP (= Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Ara-C und Cisplatin) oder mit R-ICE (= Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) oder R-GDP (Rituximab, Gemcitabine, Dexametason, Cisplatin). Durch diese Chemotherapie soll bereits ein Großteil der Tumorzellen zerstört werden. Da durch diese Behandlung aber auch viele gesunde weiße Blutzellen vernichtet werden, beginnt das blutbildende System damit, vermehrt Stammzellen zu produzieren, aus denen neue weiße Blutzellen heranreifen können. Der überwiegende Teil dieser Stammzellen befindet sich im Knochenmark, einige Stammzellen zirkulieren jedoch auch im Blutkreislauf. Durch die Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) kann die Anzahl der Stammzellen im Blut erhöht werden.
Stammzellapherese (= Sammlung von Blutstammzellen): Befinden sich im Blut genügend Stammzellen, wird die am DLBCL erkrankte Person an eine Apherese-Maschine angeschlossen. Sie filtert die Stammzellen aus dem Blut heraus und gibt alle nicht benötigten Blutzellen wieder in den Blutkreislauf zurück. Dieser drei- bis fünfstündige Vorgang kann ambulant durchgeführt werden. Er wird so oft wiederholt, bis genügend Stammzellen vorhanden sind. Die gewonnenen Stammzellen werden bis zur Übertragung in flüssigem Stickstoff bei minus 196 Grad Celsius eingefroren.
Konditionierung (= Hochdosis-Therapie): Nachdem genügend Stamm-zellen gewonnen wurden, wird eine weitere, das Knochenmark abtragende Chemotherapie durchgeführt. Dazu wird häufig das BEAM-Schema, bestehend aus BCNU, Etoposid, Ara-C und Melphalan angewendet. Die myeloablative Chemotherapie hat das Ziel, die restlichen Tumorzellen zu vernichten und ist so hoch dosiert, dass das Knochenmark der behandelten Person zerstört wird. In manchen Fällen wird die Hochdosistherapie zudem mit einer Ganzkörperbestrahlung kombiniert.
Transplantation (= Übertragung der Blutstammzellen): Rund zwei Tage nach der Hochdosistherapie werden die zuvor aufgetauten Blutstammzellen mittels einer Transfusion in die Vene zurückübertragen. Die Stammzellen wandern eigenständig in das Knochenmark des Patienten bzw. der Patientin und beginnen nach ca. 10 Tagen damit, sich zu teilen und neue Blutzellen (weiße und rote Blutkörperchen sowie Blutplättchen) zu produzieren. Zwei bis drei Wochen nach einer solchen autologen Transplantation kann die so behandelte Person nach Hause entlassen werden.
Allogene Stammzellentransplantation
Bei einer allogenen Stammzelltransplantation werden Blutstammzellen übertragen, die eine verwandte oder nichtverwandte Person spendet. Voraussetzung ist allerdings, dass diese Person in den wesentlichen Gewebemerkmalen mit denen des Erkrankten übereinstimmt. Zu diesem Zweck werden deutschlandweit, notfalls auch weltweit, Knochenmarkspenderregister durchsucht.
Der Ablauf einer allogenen Transplantation ist ähnlich wie bei einer autologen Stammzelltransplantation. Zunächst werden der Spenderin oder dem Spender die Stammzellen nach Stimulation mit dem Wachstumshormon G-CSF durch eine Apherese entnommen. Sehr selten gewinnt man die Stammzellen aus dem Knochenmark des Beckenkamms, zum Beispiel, wenn die spendende Person die Stimulation mit G-CSF ablehnt. Die allogenen Stammzellen werden im Allgemeinen nicht eingefroren, sondern der am DLBCL erkrankten Person ungefähr zwei Tage nach Abschluss der Konditionierungstherapie übertragen. Dies erfordert eine gute Koordination zwischen dem Transplantationszentrum und dem Zentrum, das die Stammzellen
entnimmt. Dies gilt insbesondere bei Fremdtransplantationen mit nicht-verwandten Personen, da Entnahme- und Transplantationszentrum mitunter tausende Kilometer voneinander entfernt sein können.
Die an einem DLBCL erkrankte Person, die die Stammzellen erhält, wird zusätzlich zur myeloablativen Chemotherapie auch mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt. Diese unterdrückt das eigene Immunsystem und verhindert, dass eventuell noch verbliebene Immunzellen die neu empfangenen Stammzellen nach der Transplantation angreifen (HvGR = Host-versus-Graft-Reaktion oder „Wirt-gegen -Transplantat“-Reaktion). Gleichzeitig muss nach der Transplantation verhindert werden, dass das neu übertragene Immunsystem gegen die Zellen des Empfängers reagiert. Dies geschieht durch eine weitere immunsuppressive Therapie, die meistens 100 Tage nach der Transplantation beendet werden kann.
Diese mögliche Komplikation wird auch als „Graft-versus-Host-Reaktion“ (= GvHR) oder „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bezeichnet.
Die Wirksamkeit der allogenen Transplantation beruht vor allem auf dem immuntherapeutischen Effekt, den das neue, übertragene Immunsystem für den erkrankten Menschen hat. Denn anders als bei einer autologen Transplantation erkennt das übertragene Immunsystem die Lymphomzellen der am DLBCL erkrankten Person als fremd und greift diese an. Diese
Wirkung wird auch als „Graft-versus-Lymphom-Reaktion“ (= GvLR) bezeichnet und ist von der oben genannten Abstoßungsreaktion (= Graft-versus-Host-Reaktion, GvHR) nicht gänzlich zu trennen: Bemerkenswert ist, dass Patientinnen und Patienten, die eine Graft-versus-Host-Reaktion erfahren, ein niedrigeres Risiko für einen weiteren Rückfall haben, als jene, die diese
nicht bekommen. Insofern ist eine geringgradige, gut zu behandelnde Graft-versus-Host-Reaktion durchaus erwünscht. Die allogene Transplantation ist zum Zeitpunkt des Erscheinens dieses Heftes zunehmend in den Hintergrund gerückt, stellt aber bei ausgewählten Fällen weiter eine echte Therapieoption nach Versagen vorheriger Therapielinien dar.
CAR-T-Zell-Therapie
Eine weitere neue Therapie für Patientinnen und Patienten im Rückfall ist die sogenannte CAR-T-Zell-Therapie. Bei dieser Therapie werden der am DLBCL erkrankten Person T-Lymphozyten aus dem Blut entnommen. Diese Zellen werden an ein Herstellerlabor geschickt und gentechnisch so verändert, dass ein künstlicher Rezeptor eingebaut wird, der das bei Lymphomen häufige
Antigen CD19 erkennt. Diese Zellen werden zur Vermehrung angeregt und dann mit Hilfe einer Infusion in die Blutbahn der Patientin oder des Patienten zurückgegeben. Durch den Kontakt der CAR-T-Zellen mit den Lymphomzellen werden die Lymphomzellen abgetötet. Diese Therapie ist bei erwachsenen Menschen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien zugelassen. Praktisch bedeutet dies, dass bei Menschen, die auf die genannten Chemotherapien im Rezidiv nicht angesprochen haben, geprüft wird, ob Sie für eine CAR-T-Zell-Therapie in Betracht kommen. Da der Herstellungsprozess gegenwärtig noch ca. 3 Wochen Zeit in Anspruch nimmt, wird in dieser Zeit eine sogenannte Brückentherapie appliziert. Das Finden optimaler Brückentherapien ist Gegenstand der Forschung. Gegenwärtig werden Polatuzumb-basierte Therapien oder Tafasitamb/Lenalidomib sowie Gemcitabine/Oxaliplatin dazu verwendet (siehe auch unter nicht-kurative Salvage-Therapien). Anders als allogene Stammzelltransplantationen sind CAR-T-Zell-Therapien aus medizinischer Sicht einem größeren Patientenkreis zugänglich. Ausführliche Informationen zu diesem zellulären Therapieverfahren
finden Sie hier: CAR-T-Zell-Therapien
Nicht-kurative Salvage-Therapien
Von einem DLBCL-Rezidiv Betroffene, für die weder eine CAR-T-Zell-Therapie noch eine Stammzelltransplantation in Betracht kommt, können bei einem Rezidiv eine sogenannte Salvage-Therapie (engl. salvage = Rettung) erhalten. Das am häufigsten eingesetzte Salvage-Therapieschema entspricht dem experimentellen Arm der StarGlow-Studie bestehend aus dem bispezifischen Antikörper Glofitamab kombiniert mit den Chemotherapeutika Gemcitabin und Oxaliplatin.
Alternativ dazu können Pola-BR (Polatuzumab-Vedotin, ein monoklonaler Antikörper gegen CD79b gekoppelt mit einem Spindelgift, plus Bendamustin-Rituximab) und/oder Tafasitamab (ein anti-CD19-Antikörper) plus Lenalidomid gegeben werden. Obwohl ein direkter Vergleich dieser Therapieformen bisher nicht vorliegt, erzielen Tafasitamab/Lenalidomid und Polatuzumab-BR bessere Langzeitdaten als das früher häufig eingesetzte GemOx-Schema (eine Kombination aus Gemcitabin und Oxaliplatin (siehe hierzu auch die Darstellung in Kapitel "Kurativ gedachte Behandlungsverfahren jenseits der CAR-T-Zell-Therapie").
Versagen diese Therapien, können erneut erkrankte Patientinnen und Patienten im Rahmen einer prospektiven Studie mit neuen Medikamenten behandelt werden oder sie erhalten eine palliative Therapie mit dem Ziel, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu reduzieren.
Alternative oder komplementäre Behandlungsmethoden
An Krebs erkrankte Menschen haben häufig den Wunsch, neben der Behandlung selbst etwas für ihre Gesundheit tun zu können. Manchmal suchen sie oder ihre Angehörigen nach „sanften" oder „natürlichen" Wirkstoffen und Methoden, die – ohne Nebenwirkungen zu verursachen – die Krankheit bekämpfen können. Auch gibt es in den Medien immer wieder Hinweise auf sogenannte „Wundermittel" – seien es Vitamine oder andere pflanzliche Präparate – die besser als jede Schulmedizin den Krebs besiegen könnten. Sie wecken leider nicht erfüllbare Hoffnungen bei Erkrankten und ihren Angehörigen und müssen oft teuer bezahlt werden. Keine der sogenannten alternativen Behandlungsmethoden konnte bisher in kontrollierten Studien eine Wirksamkeit beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom nachweisen.
Als komplementäre Therapien gelten Substanzen oder Methoden, die ergänzend zu den oben beschriebenen Standardtherapien eingenommen oder angewendet werden. Auch bei den komplementären Therapien ist Vorsicht geboten, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass es zwischen diesen und der Standardtherapie zu Wechselwirkungen kommt. Einige können den Patientinnen und Patienten direkt schaden, weil sie zum Beispiel die Nebenwirkungen der Standardtherapie erhöhen oder ihre Wirkung abschwächen könnten. Betroffene sollten daher grundsätzlich ihre Ärztin / ihren Arzt über alle Medikamente und Substanzen informieren, die sie zusätzlich zu den ärztlich verordneten einnehmen wollen.
Grundsätzlich sollten sich Erkrankte vor und während der Immunchemotherapie körperlich fit halten und gesund ernähren. In großen Studien wurde gezeigt, dass Betroffene, die sich einem konsequenten Sportprogramm mit Kraft- und Ausdauersport unterziehen, eine höhere Heilungsrate haben.