CLL Therapie

Wann ist eine Behandlung erforderlich?

Eine Behandlung der CLL ist nur dann ratsam, wenn ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium vorliegt oder wenn ein frühes Krankheitsstadium vorliegt und der Patient gleichzeitig über krankheitsbedingte Beschwerden (z.B. B-Symptome) klagt.

Patienten in frühen Krankheitsstadien (Binet-Stadium A oder B, Rai-Stadium I oder II) und ohne krankheitsbedingte Beschwerden, sollen nicht therapiert werden. Bei ihnen ist eine Therapie auch bei Vorliegen von Risikofaktoren allenfalls innerhalb sorgfältig geplanter Studien gerechtfertigt. Werden Patienten zunächst nicht behandelt, so muss ihre Erkrankung dennoch durch regelmäßige Untersuchungen überwacht werden. Dieses Vorgehen wird auch als "watch & wait" - also "Beobachten & Abwarten" - bezeichnet.

Wenn ein Patient bereits einmal wegen einer CLL behandelt wurde und es dann zu einem Rezidiv(weitere Infos über den Glossarbegriff Rezidiv) der Erkrankung kommt, muss er erneut therapiert werden.

Was für eine Therapie wird durchgeführt?

Die chirurgische Operation und die Strahlentherapie haben bei der Behandlung der CLL keinen nennenswerten Stellenwert. Die Therapie der CLL erfolgt immer medikamentös, z.B. durch eine Chemotherapie in Kombination mit monoklonalen Antikörpern (Immunchemotherapie) oder mit neuen, zielgerichteten Substanzen, bei denen es sich weder um Chemotherapeutika noch um Antikörper handelt. Im Gegensatz zu Chemotherapie und Antikörpern werden diese nicht als Infusion sondern in Tablettenform verabreicht.

Die Auswahl des Behandlungsschemas hängt sowohl bei der Erstlinien-Therapie (erstmalige Behandlung, "erste Linie") als auch bei der Zweitlinien-Therapie (nachfolgende Behandlung mit einer anderen Wirkstoffkombination, "zweite Linie") von der individuellen körperlichen Verfassung des Patienten und darüber hinaus von den individuellen Merkmalen der CLL ab.

Therapiestrategien für Patienten, die körperlich fit sind

Junge Patienten aber auch ältere Patienten, die keine zusätzlichen Begleiterkrankungen haben und deren Organe ohne Einschränkungen funktionieren, sollen intensiv mit einer Immunchemotherapie behandelt werden. Die Therapie zielt darauf ab, die krankheitsfreie Zeit nach dem Ende der Behandlung zu maximieren und die Überlebenszeit zu verlängern. Mit der intensiven Immunchemotherapie ist ein höheres Nebenwirkungsrisiko während der Behandlung verbunden, das bei guter biologischer Fitness jedoch kalkuliert und in Kauf genommen werden kann. Außerhalb von Studien wird dabei der Wirkstoff Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und dem monoklonalen Antikörper Rituximab (FCR-Schema) verabreicht. Das PCR-Schema (Pentostatin, Cyclophosphamid, Rituximab) gilt als gleichwertig. Durch diese Therapieschemata kann die CLL bei über 90 Prozent der Patienten zurückgedrängt werden. Die ebenfalls häufig verwendete Kombiniation aus dem Chemotherapeutikum Bendamustin und Rituximab(BR-Schema) scheint nach aktueller Studienlage weniger nebenwirkungsreich, aber auch nicht ganz so wirksam wie das FCR-Schema zu sein.

Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG)

Patienten mit guter biologischer Fitness, bei denen von einem besonders raschen und aggressiven Fortschreiten der CLL ausgegangen werden kann (dies sind Patienten mit einer 17p-Deletion bzw. p53-Mutation) profitieren oft nur kurzfristig von einer der oben genannten Therapien. In solchen Fällen kann die Durchführung einer allogenen Blutstammzell-Transplantation (Übertragung von Blutstammzellen eines Familien- oder Fremdspenders) angezeigt sein. Seit kurzem sind jedoch auch neue, zielgerichtete Substanzen, welche die für das Wachstum und Überleben von entarteten CLL-Zellen wichtige Signalkaskade des B-Zell-Rezeptors blockieren (so genannte Kinasehemmer), zur Erstlinien-Therapie von Patienten mit Hochrisiko-CLL zugelassen. Die zugelassenen Kinasehemmer heißen Ibrutinib und Idelalisib.

Patienten, deren CLL bereits mittels intensiver Immunchemotherapie behandelt wurde und deren Krankheit dann zurückkehrt, können erneut das Erstlinienschema erhalten, wenn sie weiterhin körperlich fit sind und die vorausgegangene krankheitsfreie Zeit über drei Jahre beträgt. Ist dies nicht der Fall, so sollten alternative Therapiestrategien zum Einsatz kommen. Dazu gehören neben der allogenen Blutstammzelltransplantation die beiden Kinasehemmer Ibrutinib und Idelalisib, welche für diese Situation zugelassen sind und sowohl bei Patienten ohne als auch mit einer 17p-Deletion bzw. p53-Mutation in Studien vielversprechende Wirkung gezeigt haben. Weniger häufig werden folgende Wirkstoffe einzeln bzw. in Kombination als Zweitlinien-Therapie eingesetzt :

• Fludarabin zusammen mit dem monoklonalen CD52-Antikörper Alemtuzumab
• Alemtuzumab als Einzelsubstanz
• andere Polychemotherapien (CHOP-, COP-, CAP-Schema)
• Ofatumumab (ein monoklonaler CD20-Antikörper) als Einzelsubstanz
• allogene Blutstammzelltransplantation

Innerhalb von Studien werden sowohl für die Erst- als auch für die Zweitlinientherapie biologisch fitter Patienten weitere neue experimentelle, d.h. bei der CLL noch nicht routinemäßig eingesetzte Substanzen, untersucht. Die vielversprechendsten sind Lenalidomid und Venetoclax. Sie werden wie Ibrutinib und Idelalisib in Tablettenform verabreicht. Ein weiteres neues, aber sehr aufwendiges und noch hoch experimentelles Behandlungsverfahren ist die zelluläre Immuntherapie, bei der gesunde Abwehrzellen des Patienten mittels gentherapeutischer Verfahren verändert werden, um besser und gezielt gegen die Leukämiezellen vorgehen zu können.

Therapiestrategien für Patienten mit Begleiterkrankungen

Ältere Patienten, deren CLL behandelt werden muss, leiden häufig an zusätzlichen Erkrankungen. Ärzte sprechen dann von einer vorliegenden Komorbidität. Oftmals werden diese Erkrankungen noch vom Körper kompensiert und führen im Alltag nicht zu Beschwerden (z.B. kompensierte Nieren- und Leberfunktionsstörung, verminderte Knochenmarkreserve). Sorgfältige Untersuchungen dieser Patienten ergeben jedoch vielfach eingeschränkte Organfunktionen. Da intensive Therapieregime mit einer erheblichen Belastung der Organsysteme verbunden sind und bei diesen Patienten zu einer fatalen Verschlechterung der Begleiterkrankungen oder zu schweren Störungen subklinisch vorgeschädigter Organe führen können, sollen Patienten mit Komorbidität und verminderter biologischer Fitness weniger intensiv behandelt werden. Die Therapie zielt bei diesen Patienten vor allem darauf ab, eine wirksame Krankheitskontrolle zu erzielen und gleichzeitig die Lebensqualität auch während der Behandlung zu erhalten. Trotz fortgeschrittenen Alters kann aber auch die Verlängerung des Überlebens ein Therapieziel sein.

Außerhalb von Studien kann bei der Erstlinien-Therapie der Wirkstoff Chlorambucil in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper eingesetzt werden. Zugelassen für diese Immunchemotherapie sind die Antikörper Rituximab, Ofatumumab und Obinutuzumab (GA101). Bei ca. 70 Prozent aller Patienten wird die CLL dadurch zurückgedrängt. Im Gegensatz zu allen anderen Zytostatika(weitere Infos über den Glossarbegriff Zytostatika) und monoklonaler Antikörper(weitere Infos über den Glossarbegriff monoklonaler Antikörper) wird Chlorambucil in Tablettenform eingenommen. Im Vergleich zur alleinigen Einnahme von Chlorambucil bewirkt die Hinzunahme eines Antikörpers eine Überlebensverlängerung. Obinutuzumab ist Rituximab hinsichtlich der Wirksamkeit überlegen, aber auch etwas nebenwirkungsreicher. Der Stellenwert von Bendamustin in Kombination mit Rituximab (BR-Schema) ist für die Erstlinienbehandlung bei diesen Patienten noch nicht abschließend untersucht.

Ältere Patienten mit Begleiterkrankungen und Vorliegen einer 17p-Deletion bzw. p53-Mutation erhalten eher keine Immunchemotherapie, sondern werden wie jüngere Patienten mit Hochrisiko-CLL mit Ibrutinib oder Idelalisib behandelt.

Kommt es zu einem Rezidiv, so kommen bei älteren, komorbiden Patienten ebenfalls die Kinasehemmer Ibrutinib und Idelalisib zum Einsatz. Wie bei jüngeren Patienten werden in Studienweitere noch nicht zugelassenene zielgerichete Substanzen (z.B. Lenalidomid, Venetoclax) auch bei älteren, weniger fitten Patienten untersucht.

Was bewirken die Therapien langfristig?

Mit den beschriebenen Mono- und Kombinationstherapien lässt sich eine fortgeschrittene CLL zurückdrängen und das Fortschreiten der Erkrankung verzögern. In vielen Fällen ist dann für mehrere Jahre keine weitere Behandlung notwendig. Nach derzeitigem Kenntnisstand gelingt damit jedoch keine Heilung der CLL. Verläufe, die eine Heilung zur Folge hatten, sind bislang nur nach allogener Blutstammzell-Transplantationen beobachtet worden. Diese Behandlungsmöglichkeit sollte trotz Verfügbarkeit neuer zielgerichteter Substanzen wie Ibrutinib und Idelalisib bei jungen Patienten mit ungünstiger Prognose (z.B. Deletion 17p, p53-Mutation) immer erwogen werden. Die Transplantation(weitere Infos über den Glossarbegriff Transplantation) von Blutstammzellen(weitere Infos über den Glossarbegriff Blutstammzellen) ist aber wegen der möglichen Unverträglichkeitsreaktionen des Transplantats sowie wegen der zuvor erforderlichen Unterdrückung des Immunsystems (Konditionierung) nicht ungefährlich und kann zu lebensbedrohlichen Situationen führen. Um das Risiko zu verringern, werden Konditionierungsschemata eingesetzt, bei denen das Knochenmark des Patienten nicht vollkommen zerstört wird. Die Transplantation sollte innerhalb einer Studie und in einem erfahrenen Transplantationszentrum durchgeführt werden.

Detaillierte Informationen zu allen klinischen Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe befinden sich auf der DCLLSG-Homepage.

Deutsche CLL Studiengruppe (DCLLSG)

Therapie von CLL-Sonderformen und Komplikationen

Die prognostisch ungünstige Richter-Transformation ist schwierig zu behandeln. Meist wird eine Immun-Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika(weitere Infos über den Glossarbegriff Zytostatika) und dem Antikörper(weitere Infos über den Glossarbegriff Antikörper) Rituximab (R-CHOP-Schema) durchgeführt. Wenn möglich, wird im Anschluss daran eine allogene Blutstammzell-Transplantation angestrebt.

Verschiedenen krankheits- und therapieassoziierte Komplikationen der CLL muss durch besondere Therapien begegnet werden. So werden zum Beispiel die autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) und die Autoimmunthrombopenie mit Kortikosteroiden (und unter Umständen zusätzlich auch mit Rituximab) behandelt. Bei wiederkehrenden Infekten, die auf einen Mangel an Antikörpern zurückzuführen sind, können prophylaktisch und in regelmäßigen Abständen aus menschlichem Blut gewonnene Immunglobuline(weitere Infos über den Glossarbegriff Immunglobuline) als Infusion(weitere Infos über den Glossarbegriff Infusion) verabreicht werden. Der Effekt ist jedoch umstritten. Eine Prophylaxe(weitere Infos über den Glossarbegriff Prophylaxe) gegen bestimmte Formen von Lungenentzündungen (Pneumocystis-carinii-Pneumonie) und opportunistische Virusinfekte (Infektionen, die entstehen, wenn normalerweise harmlose Organismen auf ein geschwächtes Immunsystem treffen wie z.B. das Cytomegalie-Virus oder das Herpes-simplex-Virus) wird empfohlen, wenn durch die Therapie die für die Abwehr dieser Erreger wichtigen T-Lymphozyten(weitere Infos über den Glossarbegriff T-Lymphozyten) stark beeinträchtigt wurden. Prophylaktische Gaben von Medikamenten, die das Wachstum der Granulozyten(weitere Infos über den Glossarbegriff Granulozyten) anregen, sollten sich ebenso wie die Gabe erythrozytärer Wachstumsfaktoren (Medikamente zur Anregung des Wachstums der roten Blutkörperchen) an den Richtlinien der Fachgesellschaften orientieren.

Nebenwirkungen & Spätfolgen

Nachsorge