An jede Behandlung der CLL schließt sich die Nachbeobachtung an: Zur exakten Dokumentation des Behandlungseffekts sind sorgfältige körperliche Untersuchungen, Blut- und Knochenmarkuntersuchungen sowie eventuell auch bildgebende Verfahren wie eine Röntgenuntersuchung, Ultraschall oder eine Computertomographie notwendig.

Innerhalb klinischer Studien werden zunehmend spezielle Labormethoden eingesetzt (Immunphänotypisierung, Polymerase-Kettenreaktion), um auch nur wenige, im Körper verbliebene Leukämiezellen nachzuweisen (so genannte Bestimmung der minimalen Resterkrankung, MRD).

Wenn die klinischen Kriterien eines Rückfalls oder Fortschreitens (Progression) der CLL erfüllt sind, muss eine erneute Behandlung begonnen werden, bei der meistens ein alternatives Therapieregime eingesetzt wird. Die MRD-Diagnostik sollte nur in klinischen Studien zur Indikationsstellung herangezogen werden. Außerhalb von Studien hat die MRD-Diagnostik bislang einen eher geringen Stellenwert.