GPOH-HD: Weiterentwicklung der Behandlung

Seit 1978 erfolgt die Behandlung des Morbus Hodgkin im Kindes- und Jugendalter innerhalb von kooperativen Therapieoptimierungsstudien (DAL-GPOH). Diese Studien sind Behandlungsleitlinien. Gleichzeitig mit den Daten über den Behandlungserfolg werden auch Nebenwirkungen und Spätfolgen dokumentiert. Auf dieser Basis erfolgt dann eine konzeptionelle Weiterentwicklung der Behandlung mit dem Ziel:

• Heilung möglichst aller Patienten
• Vermeidung von gravierenden Spätfolgen

In der ersten Studie DAL-HD 78 erhielten die Patienten außer der Chemotherapie eine ausgedehnte Bestrahlung mit einer Dosis von 36–40 Gy. In der Studie DAL-HD 82, die aufgrund der exzellenten Ergebnisse (3,5-Jahres-ereignisfreies Überleben für alle Patienten 96%) lange Zeit als Goldstandard galt, wurde erstmals eine Unterteilung der Patienten in 3 Therapiegruppen (frühe, mittlere und fortgeschrittene Erkrankungsstadien) vorgenommen. Außerdem wurde das Bestrahlungsvolumen auf die befallenen Lymphknotenregionen begrenzt. Die Bestrahlungsdosen wurden in den Therapiegruppen (TG)-1, TG-2, TG-3 auf 35–30–25 Gy reduziert. Das ereignisfreie Überleben betrug nach 5 Jahren für die Patienten in der TG-1: 99%, TG-2: 96% und TG-3: 90%. Ausgehend von diesen guten Heilungsergebnissen wurde in den weiteren Studien zur Vermeidung von Spätfolgen eine Reduktion der Therapieintensität bei Erhalt der sehr guten Heilungsergebnisse angestrebt.

Nachdem Procarbazin als Hauptfaktor für die Unfruchtbarkeit beim Mann als Spätfolge der Therapie erkannt worden war, wurde in der DAL-HD 85 Studie das Procarbazin komplett aus der Therapie eliminiert. Mädchen vertragen diese Chemotherapie in der Regel sehr viel besser ohne das Risiko einer späteren Unfruchtbarkeit. Durch Eliminierung des Procarbazins konnte das Ziel erreicht werden, die Unfruchtbarkeit bei den Jungen zu vermeiden, gleichzeitig konnten aber die guten Behandlungsergebnisse nicht ganz aufrechterhalten werden. Für die Patienten mit den niedrigen Stadien lag das 10-Jahres-Ereignisfreie Überleben (EFS) in der DAL-HD 85 Studie bei 85%. Allerdings konnten praktisch alle Patienten durch eine Rückfalltherapie gerettet werden, das Gesamtüberleben nach 10 Jahren betrug 98%. Für die Patienten der TG-2 betrug das EFS nach 3 Jahren 59% und für die Patienten der TG-3 62%.

In der DAL-HD 90 Studie konnte dann durch die Einführung von Etoposid das Procarbazin bei den Jungen ersetzt werden. Die Jungen bekamen in den ersten beiden Chemotherapieblöcken eine Kombination aus Vincristin, Etoposid, Adriamycin und Prednison. Die Mädchen erhielten weiterhin Procarbazin statt Etoposid. Bei Patienten mit mittleren und höheren Stadien wurde auch für die Jungen das Procarbazin in den Chemotherapieblöcken 3–6 beibehalten. Mit dieser Strategie wurde ein 5-Jahres-EFS von 91% für die Gesamtgruppe der Mädchen und 89% der Jungen erzielt. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren beträgt in beiden Gruppen 98%. Die Ergebnisse sind mit den sehr guten Ergebnissen der DAL-HD 82 Studie vergleichbar, obwohl die Therapieintensität deutlich reduziert werden konnte. Durch die Einführung des Etoposid in den ersten beiden Chemotherapiekursen (OEPA) konnte die Rate der Unfruchtbarkeit bei den Jungen in den frühen Stadien nahezu auf Null gesenkt werden, während die Patienten der TG-2 und TG-3 nach den COPP-Blöcken (Chemotherapie-Kurse 3–6) weiterhin Zeichen einer gestörten Fruchtbarkeit aufwiesen.

Erstmals in der Studie DAL-HD 90 wurde eine zentrale Begutachtung aller Untersuchungsbefunde eingeführt. Dies bedeutet, dass die Stadienzuordnung und auch die Therapiegruppeneinteilung nach Beurteilung von CT/MRT-Bildern unter Einbeziehung der klinischen Angaben und der Ultraschallbefunde für alle Patienten zentral von der Studienleitung durchgeführt werden. Die Auswertung der DAL-HD 90 Studie zeigt, dass durch die zentrale Begutachtung bei ca. 20% der Patienten das Stadium geändert wurde. 11,7% der Patienten wurden daraufhin in einer höheren Therapiegruppe behandelt, während bei 1,6% die Zuordnung zu einer niedrigeren Therapiegruppe erfolgte.

Ein weiteres Problemfeld neben der Unfruchtbarkeit bei Jungen ist die Entstehung von Therapie-bedingten nochmaligen Krebserkrankungen (Sekundärmalignome). Die Rate der zumeist 1–10 Jahre nach Therapie auftretenden hämatologischen Sekundärmalignome ist insgesamt sehr gering. Das geschätzte Risiko nach 15 Jahren beträgt 1,1% für die Patienten der Studien DAL-HD 78 bis DAL-HD 90. Auch nach Einführung des Etoposid wurden bislang keine Leukämien berichtet. Demgegenüber steigt die Zahl der nicht-hämatologischen Sekundärmalignome nach einer Latenzzeit von 20 und mehr Jahren noch an. Das kumulative Risiko für die DAL/GPOH-HD-Studienpatienten beträgt nach 20 Jahren 5,7% (Standardfehler (SE) 1,5%) und ist nahezu identisch mit dem 20-Jahres-Risiko für solide Tumoren der Late Effects Study Group (LESG), die 1380 pädiatrische Patienten mit einem Morbus Hodgkin nachuntersuchte. In dieser Studie stieg die Rate der Sekundärmalignome zwischen 20 und 30 Jahren stärker an. Die Rate der Sekundärmalignome betrug nach 30 Jahren ca 25%, d.h. eine 18,5-fache Erhöhung des Krebsrisikos gegenüber der Normalbevölkerung. Hauptursache für den späten Anstieg der Sekundärmalignome ist die zunehmende Zahl an sekundären soliden Tumoren (SST). Wichtigster Risikofaktor für die Entwicklung der SST scheint die Bestrahlungstherapie zu sein. Bei unseren Patienten entstanden 22 der 25 SST im Bereich oder am Rand des Strahlenfeldes.

In der GPOH-HD 95 Studie wurde daher der Versuch unternommen, die Radiotherapie (RT) weiter zu reduzieren. Die Radiotherapiedosis wurde für alle Therapiegruppen auf 20 Gy reduziert. Außerdem erhielten die Patienten mit einer kompletten Remission (CR) am Ende der Chemotherapie keine Radiotherapie. Das Ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren beträgt für alle Patienten 88%, das Gesamtüberleben 97%. Dabei war in der Gesamtgruppe das EFS für die bestrahlten Patienten mit 92% etwas höher als für die nicht bestrahlten Patienten. Allerdings liegen die Behandlungsergebnisse für die Patienten ohne Radiotherapie in der TG-1 im EFS bei 97%, für die Patienten mit Radiotherapie bei 94%. Im Gegensatz dazu führt der Verzicht auf die Radiotherapie bei CR-Patienten der TG-2 und TG-3 zu einer deutlichen Verschlechterung der EFS (ohne Bestrahlung 79%, mit Bestrahlung 91%).

Aus diesem Grunde wurden in der GPOH-HD 2002 Pilotstudie nur die Patienten der TG-1 mit CR nicht bestrahlt. Patienten der TG-2 / TG-3 erhielten auch mit CR nach Chemotherapie wieder eine RT mit 20 Gy. Darüber hinaus erhielten alle Jungen eine intensivierte OEPA-Therapie (20% mehr Etoposid) und in den COPP Zyklen Dacarbazin anstelle des Procarbazins.